Introducción a la genética y a la reproducción

La genética es la ciencia que estudia todos los fenómenos hereditarios y las leyes que rigen la herencia de los progenitores de la reproducción sexual. A su vez está relacionado con la reproducción de los organismos y en su división cromosómica dando lugar a nuevos seres genéticamente similares.

• Reproducción

Uno de los aspectos más importantes de los seres vivos es su capacidad de autorreproducirse. A todo organismo le llega el momento en que sus capacidades de metabolismo, crecimiento e irritabilidad se vuelven insuficientes para mantener en contra de otras fuerzas su compleja organización.  El ataque de depredadores, la acción de parásitos, las épocas de hambre, otros cambios dañinos del ambiente, o simplemente aquellos procesos no bien definidos que denominamos envejecimiento, llevan finalmente a la muerte del organismo. Sin embargo, la especie sobrevive por un periodo de tiempo mayor que el periodo de vida de cualquiera de sus individuos. Esto se logra mediante la producción de nuevos individuos por parte de los individuos de mayor edad antes de que estos mueran.

Muchos de los principales problemas de la biología conciernen a la capacidad de los seres vivos de producir copias de sí mismos.

Existen dos tipos de reproducción mediante los cuales se pueden reproducir los seres vivos. En su gran mayoría se reproducen de forma sexual pero también existen organismos que se reproducen de forma asexual. Gracias a la reproducción asexual se generan una gran cantidad de individuos pero provoca que apenas exista variabilidad genética. Por otra parte, con la reproducción sexual se obtienen un menor número de individuos pero se da una mayor predisposición a la variabilidad y a la biodiversidad entre los distintos organismos.

En esta última reproducción obtenemos nuevos seres a través de la unión de los gametos, que varían dependiendo del organismo del que procedan. Estos gametos son obtenidos con la meiosis celular de los progenitores, en la que se obtiene la mitad de la información cromosómica de cada uno. En este proceso, la mayoría de las ocasiones, se produce recombinación cromosómica, lo que genera la variabilidad. La nueva información genética obtenida dará lugar a un nuevo ser que contenga información de sus progenitores.

• Genética

Se ha dicho que cuando un organismo se reproduce asexualmente, da origen a otro ser que hereda todas las características de él, pues es el único progenitor. 

Pero, cuando hay reproducción sexual, el ser que se origina tiene la mitad del aporte genético de la madre y la mitad del aporte genético del padre. 

Debido a la herencia, se lleva a cabo la trasmisión de ciertos caracteres. Los hijos tienen parecido fisonómico con los padres y aun con los abuelos y bisabuelos. También se presentan cualidades anatómicas y síquicas semejantes a los progenitores, como ciertas manifestaciones de la inteligencia; las aptitudes para la música, el arte, los deportes, etcétera.

Sin embargo, algunos defectos físicos, enfermedades y degeneraciones también se pueden heredar; por esa razón debemos conocer el mecanismo hereditario, para no aumentar o propagar esos defectos.

Instituto de Biomedicina de Sevilla

Uno de los departamentos del IBiS, dirigido por Guillermo Antiñolo Gil, es la Unidad de Gestión Clínica de Genética, Reproducción y Medicina Fetal. En esta unidad trabajan en diversas áreas relacionadas con los campos de la genética y la reproducción anteriormente nombrados. Estas son:

•  Distrofias hereditarias de retina : degeneración progresiva de fotorreceptores; apoptosis; hetereogeneidad clínica y genética; retinosis pigmentaria autosómica recesiva; locus RP25; estudio molecular y funcional; ligamiento genético.

• Medicina y terapia fetal : anomalías congénitas, Cirugía fetal, EXIT (Ex utero intrapartum surgery).

• Terapia celular : derivación de líneas de células madres embrionarias humanas de preembriones afectos de enfermedades genéticas obtenidos tras diagnóstico genético preimplantacional. PGD; células madre; cultivo celular.

• Cáncer de mama y/u ovario : cáncer hereditario; estudio epidemiológico; BRCA1; BRCA2; estudios familiares.

La interacción entre RET cromosoma 10 y el cromosoma 21 en la asociación del síndrome de Down con la enfermedad de Hirschsprung.

La enfermedad de Hirschsprung es un trastorno intestinal caracterizado por la ausencia de nervios en partes del intestino. Esta condición ocurre cuando los nervios en el intestino (nervios entéricos) no se forman adecuadamente durante el desarrollo embrionario. Esta condición, generalmente, se identifica en los primeros dos meses de vida, aunque los casos más graves se pueden diagnosticar durante la infancia.

El RET gen proporciona instrucciones para la producción de una proteína que participa en la señalización dentro de las células. Esta proteína parece ser esencial para el normal desarrollo de varios tipos de células nerviosas, incluyendo los nervios en el intestino (nervios estéricos) y la parte del sistema nervioso que controla funciones involuntarias del cuerpo, tales como el ritmo cardíaco (el sistema nervioso autónomo).

En mayo de 2009 se estudió la asociación entre la enfermedad de Hirschsprung (HSCR) y el Síndrome de Down (SD), donde llegaron a la conclusión de que las personas con SD tienen un 40% mayor de probabilidad de tener dicha enfermedad respecto a las personas normales. Esta mayor probabilidad se debe a que el polimorfismo en el RET cromosoma 10, que sufren las personas con SD, se asocia con mayor facilidad a la HSCR. 

Nuevas mutaciones en los genes de ligandos RET que 

impiden la activación del receptor están asociados a la 

enfermedad de Hirschsprung.

El grupo de investigación encabezado por Guillermo Antiñolo Gil, publicó en mayo de 2011 un artículo sobre la enfermedad de Hirschsprung. Dicha enfermedad es un trastorno  intestinal caracterizado por la ausencia de nervios en partes del intestino. Esta condición ocurre cuando los nervios en el intestino (nervios entéricos) no se forman adecuadamente durante el desarrollo antes del nacimiento. Los nervios entéricos desencadenan las contracciones musculares que hacen mover las heces por el intestino. Sin estos nervios en partes del intestino, el material no puede ser empujado a través, causando estreñimiento severo u obstrucción completa del intestino en personas con la enfermedad de Hirschsprung.

El grupo de investigación llegó a la conclusión que era causada en una mutación en el proto-oncogén RET, la cual se adquiría por herencia genética. El proto-oncogén RET es una proteína muy importante para la causa de la enfermedad por lo que se comenzó a realizar un estudio con distintas familias para ver cómo conseguir bloquear la mutación en el gen RET. Tras los experimentos se descubrió que la mutación en el proto-oncogén RET estaba ligada a otras mutaciones como una mutación en la proteína NTRN humana, mutaciones en proteínas del tejido nervioso o mutaciones en otras proteínas como la F127L o PSPN. La consecuencia biológica de las estas mutaciones supondría una reducción en la activación de vías de señalización para el proto-oncogén RET. La reducción de estas vías de señalización supondría la solución al proceso de diferenciación de las células de la cresta neural, presentes dentro del desarrollo del intestino, y la solución a la aganglionosis típica del fenotipo HSCR.   

La complejidad de las correlaciones fenotipo-genotipo en pacientes españoles con mutaciones RDH12

Se han descrito varias mutaciones, alteraciones o cambios en la información genética, en el gen RDH12, que codifica para el retinol deshidrogenasa 12, una enzima. Los retinoides son elementos sensibles a la luz indispensables en la visión y también sirven como moduladores esenciales de la diferenciación y proliferación celular. Estas mutaciones alteran la actividad de la proteína que codifica dicho gen, por lo que se produce la pérdida de función del RDH12 y se interrumpe la ruta sintética del cromóforo visual 11-cis-retina, un cromóforo es una región molecular donde la diferencia de energía entre dos orbitales atómicos cae dentro del espectro visible, debido a esta interrupción se produce la degeneración de la retina temprana y progresiva (RD). La retina es un tejido sensible a la luz mendiante el cual el cerebro recibe impulsos nerviosos gracias al nervio óptico.

 Las mutaciones de este gen se han relacionado con la herencia autosómica recesiva (cromosomas no determinantes para el sexo y sin dominancia) de amaurosis congénita de Leber (LCA), que produce un grave déficit visual en los niños desde sus primeros meses de vida, produciendose una pérdida grave tanto de bastones (células fotorreceptoras de la retina responsables de la visión en condiciones bajas de luminosidad) como de conos (células sensibles a la luz que se encuentran en la retina y son las células encargadas de la visión en colores) en toda la retina desde el nacimiento, además también se ha relacinado con la herencia autosómica recesiva al inicio de la infancia de la distrofia retiniana severa (CSRD). Este estudio se llevó a cabo para intentar correlacionar el genotipo (información genética que posee un organismo en particular, en forma de ADN) y el fenotipo (expresión del genotipo en función de un determinado ambiente, ya sea interno o externo) en pacientes españoles con DREG y LCA que poseen mutaciones RDH12.

Para realizar este estudio se llevó a cabo un examen oftalmológico y electrofisiológico completo que se llevó a cabo de acuerdo a los protocolos preexistentes. Se realizó un cribado de las mutaciones empleando HPLC desnaturalizante (técnica de rastreo de mutaciones empleada para el diagnóstico molecular, se basa en la diferente capacidad de elución a través de una columna de cromatografía de moleculas bicatenarias, de doble cadena, de ADN formadas por renaturalización de las moleculas simples obtenidas por PCR, reacción en cadena de la polimerasa) en un sistema de análisis de un fragmento de ADN. Los fragmentos que llevaban un patrón anormal se secuenciaron. 

Como resultado se encontraron diez familias con mutaciones RDH12 en homocigosis (dos alelos iguales para un mismo gen) o heterocigosis (dos alelos distintos para un mismo gen), y todos ellos correspondieron a pacientes con distrofia retiniana severa y de aparición temprana. Por lo que se extrajo como conclusión que el fenotipo asociado a RDH12 no es homogéneo y que la posición y la naturaleza de las mutaciones influyen claramente en la expresión patológica de esta enfermedad.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19011012

http://www.ibis-sevilla.es/investigaci%C3%B3n/oncohematolog%C3%ADa-y-gen%C3%A9tica/gen%C3%A9tica-humana-y-reproducci%C3%B3n/anti%C3%B1olo-gil,-guillermo.aspx

Análisis de la mutación basada en microarrays aplicados a 183 individuos españoles con síndrome de Usher.

Este experimento se aplicó a individuos que padecían el síndrome de Usher*. El propósito de este experimento era probar la capacidad de microrrays* de genotipado (que son las variaciones individuales en la secuencia de ADN).

Se escogieron a 183 españoles que padecían el síndrome para analizar cómo les afectaba el síndrome utilizando un microrray que contiene 429 variantes del gen. Además se realizó también en diversas familias españolas que eran portadoras de la enfermedad.

El resultado que se obtuvo fue el siguiente: se detectaron  mutaciones en 62 pacientes  con el síndrome y además se encontraron variantes en un porcentaje de 31,4% de USH2 ,22,2% de USH3 y el 15% restante con el síndrome no clasificado. Se observaron  dos haplotipos* importantes relacionados con estas mutaciones.

En conclusión, el genotipo microrrays es una técnica rápida y eficaz para el estudio genético de los pacientes con USH. También se han observado fallos de naturaleza patológica, los resultados tienen que estar comprobados por la secuencia directa para evitar un diagnóstico erróneo, además se tienen que realizar continuas actualizaciones de los microrrays para aumentar la eficiencia y la tasa de detección de mutaciones.

*Síndrome de Usher: Es una enfermedad hereditaria que causa sordera o hipoacusia desde el nacimiento y deterioro de la visión debido a una alteración del ojo denominada Retinitis Pigmentaria.

*Microarrays: se trata de un chip de ADN (del inglés DNA microarray) que es una superficie sólida a la cual se une una colección de fragmentos de ADN.

*Haplotipos: en genética es una combinación de alelos en lugares adyacentes en un cromosoma que se heredan juntos. Un haplotipo puede ser un locus, varios loci, o un cromosoma entero en función del número de eventos de recombinación que se han producido entre un determinado conjunto de loci.